近日，我校王学富教授和王华教授课题组合作，在药学领域顶级期刊《药学学报（Acta Pharmaceutica Sinica B）》（中科院一区，IF=14.9）上发表题为《G蛋白偶联受体35通过重编肝脏胆固醇稳态来减轻非酒精性脂肪性肝炎（G protein-coupled receptor 35 attenuates nonalcoholic steatohepatitis by reprogramming cholesterol homeostasis in hepatocytes）》的学术论文。博士生魏小丽、硕士生殷凡、吴苗苗为本文共同第一作者，王学富教授、王华教授为本文共同通讯作者，我校第一附属医院为第一完成单位。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）全球患病率约为25%，且呈持续上升趋势。NAFLD的疾病谱包括单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NASH是NAFLD临床进展的关键步骤，成为肝病防治的重点领域，目前缺少有效治疗药物和关键有效靶标。

该研究发现，孤儿受体GPR35在高脂/胆固醇/果糖（HFCF）饮食诱导的NASH中发挥重要作用。肝细胞GPR35过表达可以减轻HFCF饮食诱导的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，而GPR35缺失则会加重NASH表型。给予小鼠GPR35激动剂犬尿酸（Kyna）的处理可显著减轻小鼠NASH表型。进一步研究发现，Kyna/GPR35通过ERK1/2信号通路诱导肝脏StAR-脂质相关转移蛋白4（STARD4）的表达，促进肝脏胆固醇酯化和胆汁酸合成。肝脏STARD4过表达能够提升胆汁酸合成限速酶CYP7A1和胆固醇酯化关键蛋白ACAT2的表达，促进胆固醇向胆汁酸的转化以及胆固醇的酯化，可逆转肝脏GPR35缺失所带来的NASH表型加重。因此，肝细胞GPR35通过调节肝脏胆固醇稳态来缓解NASH。

课题组研究发现，Kyna/GPR35还可以通过抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体活化，改善高脂饮食诱导的炎症反应和代谢紊乱，相关结果以题为《犬尿喹啉酸通过GPR35阻断钙动员抑制NLRP3炎症小体活化（Kynurenic acid ameliorates NLRP3 inflammasome activation by blocking calcium mobilization via GPR35）》的研究论文发表在《免疫学前沿（Frontiers in Immunology）》（IF=8.786）。

该系列研究为治疗NASH供了新思路和新靶标。研究工作得到了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金的资助。（药学院）

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221138352200436