针对重大自身免疫性疾病，实验室在国内率先开展了SLE、银屑病、类风湿关节炎等自身免疫性疾病易感/致病基因发现、分子发病机制探讨、靶向新药开发及精准医学研究，并密切关注国际同领域研究热点与进展，积极开展数据平台共享，取得系列原创性成果。
1)重大自身免疫性疾病（SLE）的流行特征、危险因素和人群筛查研究。
SLE的流行特征及影响因素研究：首先从SLE的三间分布着手，开展SLE的流行特征及影响因素研究，获得了较为可靠的中国汉族人群SLE的基线资料，包括患病率及疾病的环境影响因素等，为进一步开展SLE的病因及防治研究提供了重要科学依据；在进行流行病学调查的同时逐步建立SLE标本和信息库，收集了大量中国汉族人群SLE和的遗传资源，共获得3000多份SLE的血标本和相关信息，抢救和保护了宝贵的遗传资源，对进一步开展SLE的易感基因和生物标记研究奠定了坚实基础。
Th17与SLE的分子流行病学研究：提出“Th17细胞可能是SLE的一个潜在的治疗靶标”，发表于Nature Reviews Rheumatology（Nat Clin Pract Rheumatol）。基于上述理论基础，我们比较了SLE患者和正常对照之间，SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之间血清Th17相关细胞因子（包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-23）表达水平差异，分析SLE患者血清Th17相关细胞因子与SLE疾病活动指数及临床与实验室特征的关联，并探讨SLE患者血清Th17细胞因子水平之间的关联。并且首次利用Th17通路PCR芯片系统比较SLE患者和正常对照之间，SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之间Th17通路相关细胞因子与趋化因子mRNA表达水平差异。结果表明，SLE患者存在Th17通路相关因子血清水平表达异常以及mRNA水平表达异常，这些异常表达的相关因子涉及Th17通路中的表面分子、细胞因子及受体、趋化因子、基质金属蛋白酶、细胞信号分子和转录因子基因等，表明Th17通路调节异常可能在SLE的发病中起重要作用，进一步证实了我们前期提出的观点——Th17可能作为SLE的一个潜在治疗靶点。
SLE患者心血管疾病并发症的影响因素研究：SLE患者心血管疾病高发，是患者晚期死亡的重要原因。而动脉粥样硬化是心血管事件的重要标志，早期鉴别动脉粥样硬化有助于疾病的早期诊断，预后和管理。因此寻找SLE动脉粥样硬化早期指标至关重要。
颈动脉内中膜厚度（CIMT），颈动脉斑块和血管内皮依赖性舒张功能(FMD%)都是动脉粥样硬化的易测指标，是全身性动脉粥样硬化的早期标志。吴国翠等人关于SLE患者亚临床动脉粥样硬化的系统综述和meta分析表明：相比于正常人群，SLE患者的CIMT更高(WMD: 0.07 mm; 95%CI: 0.06, 0.09; P<0.001)，颈动脉斑块发生率增加(OR: 2.45; 95%CI: 2.02, 2.97; P<0.001)。同时，meta回归分析显示，传统的心血管疾病风险因素和狼疮风险因素对CIMT,类固醇，甘油三酯等与颈动脉斑块发生率有关的指标有显著影响[13]。王德光等人关于SLE患者血管内皮依赖性舒张功能的meta分析表明：与健康对照相比，SLE患者的FMD%显著降低 (SMD:-1.19; 95% CI, -1.63, -0.74; P < 0.001)[14]。上述两项研究的结果均表明SLE患者较普通人群相比有更高的心血管疾病负担，且支持CIMT，颈动脉斑块和血管内皮依赖性舒张功能作为SLE患者动脉粥样硬化的重要监测指标，这对制定疾病预防和治疗策略具有重要意义。
探讨SLE患者中肺动脉高压的患病率，并评估影响SLE患者并发PAH的危险因素。收集SLE住院病人，对SLE患者患有PAH的潜在危险因素，如形成血栓的因素，SLE临床表现，实验室检查指标以及疾病活动等进行分析。结果发现，SLE病人的PAH患病率为5.8％，高纤维蛋白原，浆膜炎和血小板减少与SLE并发PAH显着相关。提示高凝状态，器官损害和血液学异常均可能与SLE并发PAH密切相关。
分析了SLE患者的浆膜炎患病率，并评估影响SLE患者并发浆膜炎的危险因素。收集SLE住院病人，对SLE患者患有浆膜炎的潜在的各种危险因素， SLE患者的临床表现，实验室检查指标以及疾病活动等进行分析。结果发现，本研究中，SLE病人患有浆膜炎的比率为17.9％。发烧（≥38°C），SLE处于活动期和高D-二聚体与SLE是否并发浆膜炎以及并发浆膜炎的疾病进展存在关联。SLE患者并发胸膜炎和心包炎有着共同的危险因素。
2)HLA区域易感基因变异在重大自身免疫性疾病(SLE、银屑病等)中的作用及调控机制研究
基于中国人群万人SLE基因组变异数据，结合中国香港人群SLE（612例病例和2,193例正常对照）全基因组分型数据进行多人群Meta分析，并在中国大陆、中国香港、中国台湾、泰国曼谷4个亚洲人群中进行大样本多人群深入验证，发现了CDKN1B、TET3、CD80、DRAM1和ARID5B等5个SLE基因组基因变异。生物信息学分析发现DRAM1和CDKN1B基因变异可导致凋亡及自吞噬缺陷，诱导细胞核自身抗原暴露增加，CDKN1B基因编码蛋白在T淋巴细胞周期进程抑制及树突状细胞凋亡方面发挥重要作用，ARID5B和TET3通过介导DNA及组蛋白修饰，参与T、B淋巴细胞自身免疫过程中相关基因表达的调控，CD80参与T细胞活化，揭示细胞周期调节、自吞噬及DNA甲基化等机制在SLE发病中具有重要作用。
通过对中国人群多地域12,454例 SLE病例和对照样本进行全基因组高通量基因分型和验证实验，条件回归分析发现SLE 2个HLA基因变异HLA-DRB1和HLA-DQA2；生物信息学分析发现ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1、SLC15A4、TNIP等16个基因组变异与SLE发病风险相关。通过与欧洲人群SLE研究结果分析比较，揭示这些基因变异可通过改变免疫复合物形成、Toll样受体功能改变和1型干扰素产物、淋巴细胞中的免疫信号转导参与SLE发病过程。通过比较这些基因组变异在汉族、高加索人群银屑病中的差异，揭示SLE发病机制中遗传危险因素在不同种族间的共同基因组基因变异及遗传异质性，为SLE发病机制研究和临床干预提供新的方向。
联合中日友好医院、复旦大学、伦敦国王学院、香港大学合作完成的多人群共计35844例样本的SLE全基因组meta分析与验证，不仅发现了JAK2等10个新的易感基因或位点，并验证出目前大多数已报道的易感位点在中国人群和欧洲人群中均存在风险变异。同时，研究对目前已知的易感位点进行了精细定位研究，初步确定了不同易感位点中的潜在致病变异。红斑狼疮在不同人群间的患病率存在显著差异，表现为欧洲人群、美洲人群、亚洲人群、非洲人群发病率递增。该研究通过整合目前已知SLE易感位点，结合千人基因组数据进行不同人群遗传风险度评分（GRS），发现GRS与人群患病率成正比，首次从遗传学角度解释了人群间患病率存在显著差异的原因。
在此基础上，我们选取新的候选区域内的28个多态性位点在6585 例中国SLE患者和与之匹配的8435例健康对照中开展了进一步的验证研究，我们发现三个新的易感基因（ST3AGL4、MFHAS1和CSNK2A2），并证实了既往报道的CD226与SLE的显著相关，并达到全基因组显著水平；同时，利用ENCODE、ROADMAP等公共数据库数据和eQTL数据，我们开展了易感基因的精细定位研究和功能学分析，发现在淋巴细胞系中新发现变异与CSNK2A2的低表达密切相关，提示改变以可能通过影响B淋巴细胞增强子活性发挥作用；结合既往GWAS研究发现的SLE的易感基因位点，本研究评估了SLE遗传学研究在药物定位中的作用，并获得了SLE药物靶向的30个基因，其中NFKBIA既是SLE风险基因，又是SLE的药理学靶点。该研究为后续SLE GWAS研究成果的临床转化应用和精准医疗奠定了坚实的基础，也为其他复杂疾病的遗传学研究提供了一个典范。
为发掘SLE的功能性编码变异，在5004 例中国人群患者和8179例健康对照中开展SLE定制外显子芯片研究，同时在13246例中国人群独立样本中进行验证，发现SLE新的易感基因LCT、TPCN2、AHNAK2和TNFRSF13B，包含3个新的编码变异和2个非编码变异达到全基因组显著性，进一步揭示免疫细胞及免疫应答调节等在SLE发展中的作用，丰富了中国汉族人群SLE变异图谱。
深入解析银屑病基因组基因变异，开展中国汉族人群、维吾尔族人群以及德国人群和美国人群等多人群银屑病基因组变异分析，发现LCE基因变异与皮肤表皮异常增生及过度肥厚紧密相关，其变异会导致皮肤角质层蛋白的表达异常，形成异常角质化包膜，破坏皮肤屏障结构及其功能，导致皮肤角质形成细胞异常增生及过度增厚，揭示了银屑病临床表现中“厚层鳞屑”产生的遗传机制。
发现ERAP1等7个银屑病基因变异，将遗传变异与疾病表型对接，涉及炎症细胞因子调控及HLA-I抗原呈递，揭示表皮分化及IFN通路在银屑病发病机制中具有重要作用，证实了不同种族人群中银屑病存在遗传异质性和不同生物学发病通路，丰富了银屑病发病机制理论依据，对揭示银屑病发病机制具有重要意义，基于测序数据自主开发了插入/缺失（InDel）检测方法发现了银屑病MTTL1等多个基因独立InDel。课题组前期探索银屑病罕见InDel及其对银屑病发生的风险预测方法已经实审国家发明专利（申请号201710693296.3），后续将进一步拓展验证并深入分析和阐释这些CNV和InDel在银屑病中的作用机制，全面解析银屑病遗传学病因。
深入分析前期高通量外显子组和靶向测序数据，发现银屑病3个易感基因NFKB1、CD27和IKZF3，且表达水平在银屑病皮损和对照组织差异显著，变异位点位于基因组调控区域，参与相关基因表达调控，揭示炎症反应和T细胞免疫参与银屑病发病；进一步联合中国、美国、新加坡、瑞典、加拿大、德国、西班牙等多种族人群共计15369病例和19517对照开展银屑病GWAS的Meta分析，发MHC区域精确定位分析发现 HLA-I区域3个基因均与银屑病相关联，在加拿大人群和中国人群中存在遗传异质性。种族迁移比较分析发现11个位点存在人群特殊效应和等位基因异质性。
通过自主研发的MHC目标区域捕获芯片，对20635例人群样本的MHC目标区域进行高深度测序和分析，成功建立世界上最大样本量的中国汉族人群MHC全区域完整遗传变异数据库。通过对MHC区域准确的序列分析和基因分型，完整展示出中国人群MHC区域突变位点和HLA基因的多态性图谱，为开展中国人群复杂疾病与MHC区域的相关性研究奠定坚实基础。研究以银屑病为案例，首次采用测序的方法对MHC区域遗传变异在中国汉族银屑病人群发病中的相关性进行了全面、系统的大样本研究，发现了8个银屑病易感位点。发现HLA-C*06:02、HLA-C*07:04、HLA-DPB1等8个银屑病HLA易感基因变异（图3），揭示HLA基因组变异在不同种群中具有明显的遗传异质性（Nat Genet，2016，IF:27.96/2016，共同通讯,SCI他引19次），这8个HLA基因组变异解释银屑病高达18.4%的遗传度。结合前期发现的易感基因，对银屑病发病风险预测效率高达88%（申请国家发明专利实审，一种与银屑病相关的分类模型的构建方法，申请号或专利号：201710692864.8）。
研究成果为肿瘤等200多种疾病HLA变异研究提供特异性参考数据；为揭示中国器官移植供体/受体间HLA多样性及差异性提供重要依据。以封面论文发表于2016年Nature Genetics第7期，入选Nature Index，位居同期全球650万研究Top 5%。Nature Genetics同期专题社论：“HLA基因组变异信息将会对多种疾病及其易感性研究做出巨大的遗传学贡献，该研究表明中国器官移植供体/受体间HLA多样性及分布差异，使HLA成为未来健康研究热点”。
2017年中国生命科学与生物技术发展报告指出：“本项研究成功构建出迄今为止最完整的中国人群MHC遗传变异数据库（Han-MHC），为深入研究MHC区域遗传多态性在中国人群复杂疾病发生、发展中的相关机制提供了新的契机，特别是对我国正在进行的各种复杂疾病的精准医学研究将起重要作用”。
银屑病和SLE等遗传性皮肤病易感基因的研究获得了2017年度“中华医学科技奖一等奖”和“安徽省自然科学奖一等奖”。
针对MHC І分子基因在炎症免疫性疾病中的作用，实验室率先开展了MHC І类分子体内调节蛋白TLR家族成员-NLRC5的功能研究。针对重大自身免疫性疾病可引起多器官的损伤特点，实验室首先开展了NLRC5蛋白对肝脏疾病的影响，通过基因工程动物研究，发现抑制NLRC5的表达可抑制慢性肝病共有的病理改变-肝纤维化的形成。鉴于NLRC5的作用，实验室合成设计针对NRLC5靶向药物。通过上述研究加深对SLE遗传学病因和分子遗传机制的认识与调控，对疾病预警、早期预防、早期诊断及新药研发具有重大科学价值。
3)表观遗传修身变异在重大自身免疫性疾病(SLE、类风湿关节炎、银屑病等)中的筛查、功能研究及药物设计
在262例中国人群皮肤样本中开展银屑病全基因组甲基化和转录组学研究发现，位于S100A8、AHDC1等区域9个差异甲基化位点，进一步发现CYP2S1，ECE1等5个基因表达与DNA甲基化负相关，构建汉族银屑病全基因组甲基化图谱，揭示表观遗传在银屑病中的作用，为银屑病的分子发病机制提供了新的理论和依据。
鉴于表观遗传修饰在重大自身免疫性疾病中的作用，实验室进一步探讨了表观遗传修饰在类风湿关节炎中的作用，证实DNA甲基化转移酶DNMT1、非编码RNA：miR-375、miR-663、miR-152等，可通过影响滑膜细胞增殖在类风湿关节炎发展中发挥重要作用。
实验室以慢性肝病中原代Kupffer细胞为研究对象，进行了DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA、lnc-RNA及cir-RNA基因筛选，发现DNMT1、miR-146a、HDAC2等表观遗传修饰相关基因和蛋白，参与巨噬细胞表型极化及炎症因子释放。并针对DNMT1、HDAC2设计合成小分子化合物，用于防治重大免疫性疾病的功能研究。
研究结果不仅发现了SLE发病机制中的遗传危险因素在不同人种间具有遗传异质性，而且揭示了SLE、类风湿关节炎等疾病新的发病通路，为揭示疾病病因和发病机制研究提供了新的科学依据。
4)中国人群重大自身免疫性疾病(银屑病)和正常人群基因组基因编码变异数据库构建
首次在国际上运用全外显子测序和靶向测序技术在对20,959大样本中搜寻银屑病的功能性编码变异，对781例患者和676例对照样本的全基因组外显子测序数据进行全基因组功能性编码变异分析，在9,946例银屑病患者和9,906例对照中对测序数据中的候选位点以及免疫相关1,326个候选基因的外显子区变异进行大样本量靶向测序验证，发现7个编码变异（5个常见，MAF>5%）和（2个低频，MAF<1%)的功能性编码变异与银屑病发病相关，主要位于IL23R和GJB2基因上外显子上的两个独立的低频错义变异和LCE3D、ERAP1、CARD14和ZNF816A基因外显子上的5个常见错义变异。
为进一步探索基因功能性编码变异在银屑病遗传学发病机制上的作用，对3个独立汉族人群共计42,760例样本进行外显子芯片研究，发现AIM2等15个新的银屑病易感基因及15个常见编码变异；在20,000余例中国汉族人银屑病和健康对照人群大样本量研究，发现一个位于LNPEP基因的第9个外显子区域与汉族人银屑病发病密切相关，其基因变异导致编码蛋白序列由丙氨酸（Alarine）到苏氨酸（Threorine）的转变，从而引起LNPEP基因功能的改变(A749T)，参与银屑病的发病。LNPEP基因在血压和血糖的调节中起重要作用，而血压、血糖紊乱导致的糖尿病和高血压均为银屑病的常见伴发疾病。这一发现对阐明疾病发病机制及其与伴发疾病共同发病机制。
在银屑病基因组变异区域发现了多个与疾病发病相关的基因编码区功能性变异，这些编码变异直接改变蛋白结构和功能，阐释了银屑病发病机制中遗传因素贡献的复杂性，为银屑病发病机制深入研究，药物研发及疾病预防提供了契机，对将来精确医疗具有重要意义进一步推进了银屑病遗传学研究的进程。对其他复杂疾病外显子测序研究搜寻疾病易感基因编码变异具有借鉴作用，为疾病功能学研究及临床应用提供了契机。同时构建了中国人群银屑病及正常对照常见、低频和罕见变异数据库，为后续银屑病及其他常见和罕见疾病遗传学研究提供了特异性参考数据集。
5)重大自身免疫性疾病(SLE、类风湿关节炎)中关键调控蛋白的发现与药物靶向作用研究
为了增加目标区域捕获效力，设计的捕获区域时对目标区域两侧进行延伸200bp，发现高质量的非编码变异共计8,843个。对测序数据（10,727例患者和10,582例对照）进行关联分析研究，并对靶向测序阶段中22个变异在独立样本（4,480例患者和6,521例对照）中进行深入研究。验证了既往报道的IL12B等4个银屑病易感基因，发现了NFKB1、CD27等3个新的易感位点，NFKB1编码蛋白涉及NF-κB信号，在促炎性基因表达中发挥重要作用。探讨NF-κB信号调控机制发现，转染NLRC5 siRNA后能够明显增加p-IκBα的表达，NLRC5-IκBα可能存在于免疫沉淀复合物中。CD27基因编码蛋白作为跨膜受体，维持T细胞免疫的形成与长期维持，新发现的3个易感基因表达水平在银屑病皮损组织和正常对照皮肤组织之间存在显著差异，变异位于多个细胞系的基因组调控区域，参与相关基因的表达调控。
针对JAK-STAT信号通路在自身免疫性疾病中的作用，实验室以橙皮素为原料合成了5,7,3′-三乙酰橙皮素，研究发现，5,7,3′-三乙酰橙皮素可通过抑制JAK2/STAT3，对类风湿关节炎发挥保护作用。
上述研究有助于阐明SLE、类风湿关节炎等重大自身免疫性疾病遗传机制，更重要是可以作为研发药物的靶标，作为SLE精准医疗中预测、预警、诊断、观察药物疗效和副作用的生物标志物。
目前全球已经发现SLE易感基因80多个，其中53%由本实验室衔SLE研究团队发现，而国内外发现银屑病易感基因/位点共计90个，其中本实验室在中国人群中发现和确证38个易感基因，占目前银屑病易感基因总量的42%。在重大自身免疫性疾病的研究中积累了系统性大数据和丰富的经验，相关研究处于国际先进水平，在精准医学背景下，后续继续开展多组学研究、变异基因功能分析、靶向药物设计合成等，可以取得进一步的突破。